專(zhuān)家共識(shí) | 子宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變管理的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

文章來(lái)源：中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志 2022 年 7 月 第 23 卷 第 4 期，轉(zhuǎn)載請(qǐng)標(biāo)注來(lái)源。2022-08-09

執(zhí)筆者：畢蕙  李明珠  趙超  趙昀  尤志學(xué)  耿力  李靜然  叢青  李雙  隋龍  魏麗惠

子宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）多為人乳頭瘤病毒（HPV）一過(guò)性感染引起臨床及病理形態(tài)學(xué)改變的一種鱗狀上皮內(nèi)病變，有較高的逆轉(zhuǎn)率，合并或進(jìn)展到浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)極低。中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)（CSCCP）專(zhuān)家組結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新進(jìn)展和中國(guó)國(guó)情，制定了本共識(shí)。共識(shí)中闡釋了子宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的概念、轉(zhuǎn)歸、陰道鏡評(píng)估的意義、管理流程等相關(guān)問(wèn)題。規(guī)范子宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的管理，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐，并避免對(duì)其過(guò)度干預(yù)及診斷中高級(jí)別上皮內(nèi)病變的漏診。

低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變；子宮頸；管理

      子宮頸上皮內(nèi)病變分類(lèi)依據(jù)《第 5 版 WHO 女性生殖器官腫瘤分類(lèi)》[1]，繼續(xù)沿用 2014 年第 4 版 WHO 分類(lèi)中鱗狀上皮內(nèi)病變的兩級(jí)分類(lèi)，即低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL），包括子宮頸上皮 內(nèi)瘤變 1 級(jí)（cervical intraepithelial neoplasia, CIN 1）；高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL），包括子宮頸上皮內(nèi)瘤變 2 級(jí)或 3 級(jí)（CIN2, CIN3）。

      目前，臨床中對(duì) HSIL（CIN2, CIN3）的管理已達(dá)成共識(shí) [2]，但對(duì) LSIL 的管理和規(guī)范還存在不足，一方面對(duì)于子宮頸癌篩查異常并經(jīng)過(guò)陰道鏡活檢病理學(xué)診斷為 LSIL 者，如何避免 HSIL 漏診；另一方面如何評(píng)估其進(jìn)展到 HSIL 的風(fēng)險(xiǎn)，避免 LSIL 的過(guò)度干預(yù)，需要進(jìn)一步明確。本共識(shí)主要針對(duì)組織病理學(xué)診斷的 LSIL，子宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的管理不在此共識(shí)討論范圍內(nèi)。

一、子宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的概念和轉(zhuǎn)歸

      約超過(guò) 80% 的組織病理學(xué)診斷的 LSIL 是由高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染所致，但多為一過(guò)性感染，而外生性的 LSIL（生殖器疣）主要由低危型 HPV 感染所致 [1]。LSIL組織學(xué)表現(xiàn)為病變區(qū)域上皮的上 2/3 層為分化成熟的上皮成分，其間?？梢?jiàn)由 HPV 感染所導(dǎo)致的挖空細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞核增大，核周出現(xiàn)空暈。大部分 LSIL/CIN1 對(duì) p16 呈現(xiàn)陰性或是點(diǎn)狀及小灶狀陽(yáng)性表達(dá)，約 1/3 的 LSIL/CIN1 可以呈現(xiàn)p16 的陽(yáng)性，但這并不代表其為 HSIL，其意義尚待研究。

      我國(guó)一項(xiàng)針對(duì) 487 例女性 LSIL 的前瞻性研究顯示，應(yīng)用細(xì)胞學(xué)和 HPV 聯(lián)合篩查，定期隨訪 4~6 年。在 1、3 和4 年時(shí)逆轉(zhuǎn)為正常者分別為 52.57%、84.41% 和 88.71%，進(jìn)展為 HSIL 者分別為 1.65%、4.05% 和 4.11%，其中 HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性者第 4 年進(jìn)展到 HSIL 高達(dá) 18.9%，HPV 持續(xù)陰性者僅為 2.5%[3]。另一項(xiàng)對(duì) 818 名病理診斷 CIN1 長(zhǎng)達(dá) 11 年的隊(duì)列研究顯示，隨訪 1、2、6 年，約 80% 的 CIN1 自然逆轉(zhuǎn)，進(jìn)展為 CIN2 及以上病變（CIN2+ ）分別是 3.7%、8.5% 和12.2%；其中基線為 HR-HPV 陽(yáng)性者隨訪期間 CIN2+ 的發(fā)生率分別為 4.8%、10.7%、16.9%，分別是 HR-HPV 陰性者的 2.7 倍、2.9 倍、12.0 倍 [4]。提示組織學(xué)診斷的 LSIL 有較高的逆轉(zhuǎn)率，進(jìn)展為 CIN2+ 者與 HR-HPV 持續(xù)感染相關(guān)，也說(shuō)明對(duì) LSIL 可以隨訪觀察，但需要更精細(xì)化的管理。

二、子宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的陰道鏡檢查

      由于陰道鏡檢查存在主觀性及缺乏精確性 [5]，對(duì)子宮頸癌篩查異常者，盡管陰道鏡下活檢病理為 LSIL 者，仍有 10%HSIL 漏診可能 [6]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，陰道鏡表現(xiàn)為低級(jí)別印象時(shí)，檢出 HSIL 達(dá) 27.3%~29.9%[7-8]。國(guó)外研究也提示，對(duì)細(xì)胞學(xué)未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞 （ASC-US）/LSIL 轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，在陰道鏡為低級(jí)別印象者中可檢出 9.9% 的 CIN2+[9]，另一項(xiàng) Meta 分析顯示，陰道鏡為低級(jí)別印象者根據(jù)篩查風(fēng)險(xiǎn)的不同，CIN2+ 的總體風(fēng)險(xiǎn)為 11%~69%[10]。細(xì)胞學(xué)篩查≥ 不除外高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASC-H）及 HPV16/18是 CIN2+ 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 [11]。為防止 CIN2+ 的漏診，陰道鏡檢查時(shí)需要注意以下問(wèn)題：

      1. 陰道鏡評(píng)估：2011 年國(guó)際子宮頸病理和陰道鏡聯(lián)盟（IFCPC） 提 出 依 據(jù) 新 鱗 柱 交 接 部（squamo-columnar junction, SCJ）及其可見(jiàn)性將轉(zhuǎn)化區(qū)（transformation zone, TZ）分為 TZ1，TZ2 及 TZ3 三種類(lèi)型 [12]。研究顯示，TZ1、 TZ2 和 TZ3 對(duì) 于 CIN2+ 檢 出 的 準(zhǔn) 確 率 分 別 為 92.2%、90.5% 和 76.5%[13]。另外，當(dāng)陰道鏡為低級(jí)別印象及 TZ3 型時(shí)，CIN2，CIN3 的漏診率（52.6%, 31.6%）高于 TZ1/2 型（27.5%, 18.8%）[14]。由此可見(jiàn)，TZ3 型者 HSIL 漏診風(fēng)險(xiǎn)增高，故對(duì)于 TZ3 更需要關(guān)注。

      2. 陰道鏡活檢：我國(guó)專(zhuān)家認(rèn)為陰道鏡的操作應(yīng)基于篩查風(fēng)險(xiǎn)及陰道鏡印象 [2, 11, 15]：① 篩查低級(jí)別異常的低風(fēng)險(xiǎn)女性，包括細(xì)胞學(xué)無(wú) HSIL、ASC-H 和不典型腺細(xì)胞（AGC），且 HPV16/18 陰性、陰道鏡印象完全正常（無(wú)醋白、化生或其他異常，且 SCJ 完全可見(jiàn)），不建議行無(wú)目標(biāo)的活檢；② 建議針對(duì)所有不連續(xù)醋白區(qū)域（化生或更高級(jí)別病變）進(jìn)行 2~4 塊的多點(diǎn)定位活檢，以提高對(duì)CIN2+ 的檢出 [16-17]；③ 篩查高級(jí)別異常者（細(xì)胞學(xué) HSIL、ASC-H、AGC 及 HPV16/18 陽(yáng)性），建議多點(diǎn)活檢并酌情進(jìn)行子宮頸管搔刮術(shù)（endocervical curettage, ECC）。

      3. 子宮頸管搔刮術(shù)：ECC 可提高 CIN2+ 的檢出，但并非所有陰道鏡被檢者均需行 ECC[18-19]。Gage 等 [20] 對(duì)13 115 例陰道鏡檢查女性常規(guī)行 ECC，僅在 1.01% 女性中檢出 CIN2+。因此，建議有以下情況者行 ECC：① 轉(zhuǎn)化區(qū)類(lèi)型為 TZ3；② 細(xì)胞學(xué)異常但宮頸陰道部未見(jiàn)相應(yīng)級(jí)別病變者。對(duì)于存在高危因素者（年齡≥45 歲，細(xì)胞學(xué)ASC-H、HSIL、AGC 及 HPV16/18 陽(yáng)性）[21-22] 應(yīng)更給予重視。

三、子宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的管理

      組織病理學(xué)診斷 LSIL 的管理原則：原則上無(wú)需治療， 進(jìn)行臨床觀察。對(duì)于可能存在 HSIL 風(fēng)險(xiǎn)的 LSIL 的處理應(yīng)慎重，應(yīng)根據(jù)陰道鏡前的細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果進(jìn)行分層管理 （圖 1）。凱撒（KPNC）研究表明，在陰道鏡活檢診斷為正常和≤CIN1 的女性中，潛在的 CIN3+ 風(fēng)險(xiǎn)與之前細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果有關(guān) [23]。我國(guó)學(xué)者研究也顯示 [24]，根據(jù)先前細(xì)胞學(xué)的嚴(yán)重程度決定選擇隨訪或進(jìn)一步干預(yù)。

      1. 細(xì)胞學(xué) ASC-US、LSIL 經(jīng)組織病理學(xué)診斷的 LSIL 者處理原則：陰道鏡檢查轉(zhuǎn)化區(qū)完全可見(jiàn)者，無(wú)需治療，臨床隨訪；陰道鏡檢查轉(zhuǎn)化區(qū)不完全可見(jiàn)時(shí)應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)、 明確子宮頸管內(nèi)有無(wú) HSIL。Katki 等 [25] 對(duì)于陰道鏡未見(jiàn)異常者或活檢病理為 CIN1 者隨訪的發(fā)現(xiàn)，ASC-US/HPV 陽(yáng)性、LSIL 者 5 年 累 計(jì) CIN2+ 檢 出 為 10%。Ciavattini 等 [26] 對(duì)434 例組織病理學(xué)診斷的 LSIL 進(jìn)行 5 年隨訪提示，細(xì)胞學(xué) LSIL 進(jìn)展為 HSIL 的風(fēng)險(xiǎn)僅為 4.8%，故對(duì)細(xì)胞學(xué) ASC-US、 LSIL 經(jīng)組織學(xué)診斷的 LSIL，建議臨床隨訪。

      2. 細(xì)胞學(xué)為 ASC-H、HSIL 經(jīng)組織學(xué)診斷的 LSIL 者處理原則：① 復(fù)核細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)和陰道鏡檢查，建議按照復(fù)查修訂后的診斷進(jìn)行管理；② 對(duì)陰道鏡檢查 SCJ 和病變的上界完全可見(jiàn)，如果 ECC 后組織病理學(xué)＜CIN2，可行 6~12 個(gè)月隨訪 [15]；③ 對(duì)細(xì)胞學(xué) HSIL 者，可行診斷性宮頸錐切術(shù)。研究表明，基于細(xì)胞學(xué) HSIL 和 ASC-H，組織學(xué) LSIL 者 1 年 CIN3+ 風(fēng)險(xiǎn)分別為 3.9% 和 1.4%[27]，因此， 對(duì)細(xì)胞學(xué) HSIL 的管理應(yīng)比對(duì) ASC-H 管理更積極 [11]。對(duì)于細(xì)胞學(xué) ASC-H，除了復(fù)核細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)或陰道鏡以及滿足隨訪條件者進(jìn)行隨訪觀察外，不建議首選子宮頸診斷性錐切術(shù)。在隨訪過(guò)程中，細(xì)胞學(xué)或 HR-HPV 任何一項(xiàng)檢查異常者建議行陰道鏡檢查；細(xì)胞學(xué) HSIL 持續(xù) 1 年或 ASC-H 持續(xù) 2 年者，建議行診斷性錐切術(shù)。

      3. 持續(xù) 2 年及以上組織學(xué)診斷的 LSIL 的處理原則：首選繼續(xù)觀察，對(duì)于存在 CIN2+ 高危因素者可進(jìn)行診斷性錐切術(shù) [11]?；趯?duì) 897 例組織病理學(xué)為 LSIL 和 1 193 例 HPV陽(yáng)性 ASC-US 女性隨訪 2 年后發(fā)現(xiàn)，兩組人群累計(jì) CIN2+檢出率相似（27.6% vs. 26.7%），持續(xù) 2 年 CIN1 發(fā)生 CIN2的風(fēng)險(xiǎn)為 13%[28]。Leung 等 [29] 對(duì) 311 例持續(xù)性 LSIL 或持續(xù)HR-HPV 陽(yáng)性行診斷性錐切術(shù)，低危組（HPV16/18 陰性） 和高危組（細(xì)胞學(xué)高風(fēng)險(xiǎn)或 HPV16/18 陽(yáng)性）的隱匿性高級(jí)別異常檢出率分別為 12% 和 22%。因此，對(duì)于 LSIL 持續(xù) 2 年者，除了結(jié)合患者意愿，還需要結(jié)合是否有高危因素（篩查高危、既往子宮頸治療史，宮頸管不能明確等級(jí)的 CIN），決定是否行診斷性錐切術(shù)。

      4. 細(xì)胞學(xué)為 AGC、原位腺癌（AIS）經(jīng)組織學(xué)診斷的LSIL 者處理原則：① 對(duì)于細(xì)胞學(xué)為 AGC-NOS、陰道鏡活檢病理未提示 HSIL 或 AIS 者，在除外子宮內(nèi)膜病變后，建議在 1 年和 2 年分別進(jìn)行聯(lián)合篩查 , 如有任何異常應(yīng)轉(zhuǎn)診陰道鏡。② 對(duì)于細(xì)胞學(xué)為 AGC-FN 及 AIS 的 LSIL 者，建議行診斷性錐切術(shù)及術(shù)中行殘留頸管 ECC。鑒于 AGC- FN、AIS 提示腺上皮病變或癌變風(fēng)險(xiǎn)更高 [30]，因此，即使活檢病理組織學(xué)未發(fā)現(xiàn) CIN2+ 或 AIS+，也建議進(jìn)行子宮 頸診斷性錐切術(shù)。

四、子宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的 HPV 疫苗接種

      對(duì)于既往感染過(guò) HPV 或子宮頸 LSIL 患者，預(yù)防性HPV 疫苗對(duì)其相應(yīng)型別也有較高的保護(hù)效力。Falcaro 等 [31] 報(bào)道，對(duì)于既往感染人群，疫苗組 HPV16/18 相關(guān)的 6、12個(gè)月持續(xù)感染、LSIL 風(fēng)險(xiǎn)明顯低于未接種疫苗組，且預(yù)防既往感染人群 HPV16/18 相關(guān)宮頸病變的保護(hù)效力為 87%。

     總之，無(wú)論是對(duì)篩查低級(jí)別異常、陰道鏡印象低級(jí)別異常者，還是經(jīng)組織病理學(xué)診斷的低級(jí)別異常者均有遺漏HSIL 的風(fēng)險(xiǎn)，在管理時(shí)均應(yīng)充分評(píng)估其可能存在的 HSIL風(fēng)險(xiǎn)，避免過(guò)度管理或管理不足。

參考文獻(xiàn)略

文章來(lái)源：中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志 2022 年 7 月 第 23 卷 第 4 期，轉(zhuǎn)載請(qǐng)標(biāo)注來(lái)源。